В 1899 году при Императорской Академии наук была создана Комиссия по подготовке празднования столетия со дня рождения А. С. Пушкина. В состав комитета вошли видные деятели русской культуры той эпохи: великий князь, поэт, музыкант, переводчик К. К. Романов, писатель Д. В. Григорович, композитор Н. А. Римский-Корсаков, министр финансов С. Ю. Витте, академики А. Н. Веселовский, А. А. Шахматов, представители Академии художеств, Санкт-Петербургского Университета.

Первоначально комиссия рассматривала вопрос об установке памятника великому соотечественнику, но в дальнейшем её члены пришли к идее создания музея. Большую роль в этом вопросе сыграл историк русской литературы, пушкинист Б. Л. Модзалевский, который стал также автором «Положения о Пушкинском Доме».

В 1906 году Правительством России были выделены средства на приобретение у внука А. С. Пушкина библиотеки поэта. Именно эта огромная коллекция книг, рукописей и предметов стала основой для плодотворной деятельности Пушкинского дома.

В 1907 году графом В. Н. Коковцовым был поднят вопрос о покупке собрания Пушкинского музея в Париже. Хозяин этого уникальной коллекции А. Ф. Онегин большую часть жизни посвятил собранию рукописей, писем, фамильных реликвий и других предметов, связанных с жизнью и творчеством великого русского поэта. В столице Франции им был основан первый в мире музей А. С. Пушкина. Собрание А. Ф. Онегина было приобретено Императорской Академией Наук в 1909 году. После революции коллекция Пушкинского Дома пополнилась реликвиями из фондов семьи Ганнибал.

В 1918 году решением Академии наук Пушкинский Дом получает статус академического учреждения. С 1930 года Пушкинский Дом называется академическим Институтом русской литературы (ИРЛИ), сохраняя при этом своё первое название.

В настоящее время Пушкинский Дом представляет собой серьёзный музейно-исследовательский комплекс. Учреждение входит в российский Государственный свод особо ценных объектов культурного наследия.